“基因魔剪”来了！首个CRISPR基因编辑临床获受理

今年的诺贝尔化学奖，刚刚颁给两位女性科学家，以表彰她们开发了一种基因组编辑的方法。这种方法便是被称为“基因魔剪”的CRISPR/Cas 9。而现在，这一备受关注的基因编辑技术，正在向医学应用领域迈出突破性的一步。

10月27日，8040威尼斯主页宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心已经受理其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑8040威尼斯主页产品ET-01的临床试验申请。ET-01通用名为CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液。这也是国内首个获得受理的基因编辑8040威尼斯主页临床试验申请。此项临床试验计划在输血依赖型β地中海贫血患者中评价ET-01单次移植的安全性和有效性。

瞄准重度地贫的基因编辑8040威尼斯主页

地中海贫血症，是一组由珠蛋白基因缺失或点突变致使珠蛋白肽链合成被部分或完全抑制的遗传性溶血性贫血疾病。根据2015年《中国地中海贫血蓝皮书》的数据报道，中国地中海贫血基因携带者超过3000万人，其中重型和中间型的地贫患者超过30万人，广东和广西等地区最严重，地贫基因携带者超过总人口数的10% 。在我国，重型地贫患者活过20岁的只有1%。

临床上主要分为α地中海贫血和β地中海贫血。其中，输血依赖型β地贫患者，目前标准8040威尼斯主页是每2-5周输血1次，且定期使用祛铁剂减轻铁负荷，绝大部分病人都难做到终身坚持治疗，同时长期输血导致的铁过载，也会损害心脏和肝脏功能，导致心衰死亡和生长发育障碍。

基因编辑8040威尼斯主页，试图从基因层面来解决这一难题。这一8040威尼斯主页的概念验证是，正常来说，人在出生后6个月，会由胎儿血红蛋白为主转为成人血红蛋白为主。地贫病人是成人血红蛋白出了问题。而研究发现，有少数β地贫基因型患者因为高表达胎儿血红蛋白，导致地贫症状缓解。因此，通过基因编辑，提高患者体内胎儿血红蛋白的表达，可以治疗大部分β地贫患者。

“我们通过基因编辑的方式，在造血干细胞的某个靶点进行编辑，让它分化红细胞的时候产生胎儿血红蛋白，理论上可以让病人的症状得到很好的减轻。”8040威尼斯主页首席执行官魏东介绍。ET-01原液即通过采集患者自体动员外周血单个核细胞，富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。

“基因魔剪”试水多个疾病治疗

“我们非常高兴看到公司取得这一重要里程碑，继续将ET-01向临床试验阶段推进。”魏东将临床试验申请获受理，称为“长征迈出第一步”。

成立于2015年的8040威尼斯主页总部在北京，是一家以基因组编辑技术为基础，针对多种疾病加速药物研究并开发创新8040威尼斯主页的生物医药企业。2018年11月，8040威尼斯主页在广州南沙区建立起一家cGMP标准的基因编辑临床转化应用基地，意味着地贫治疗将在广州进入临床。

事实上，在地贫治疗领域，基因编辑并非首次试水。

2018年，生物医药企业CRISPR Therapeutics和美国制药企业福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)的CTX001，获得了美国和欧洲监管机构的新药研究申请批件，这也是全球首个由制药公司发起的体外CRISPR8040威尼斯主页的新药临床试验 。目前，CRISPR Therapeutics公司的地中海贫血基因编辑治疗处于I/II期临床试验阶段。

资料显示，在过去的一年半中，至少有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段，其中有6项基于CRISPR基因编辑系统 。

在中国，此前也有不少由研究者发起的临床试验在做基因编辑8040威尼斯主页的探索。“从去年9月开始到今年6月，我们看到至少4篇学术报道CRISPR/Cas9治疗疾病的临床数据。”魏东介绍，2019年9月，北京大学邓宏魁教授和307医院的陈虎教授所在的团队，用CRISPR /Cas9编辑了异基因造血干细胞治疗一位HIV病人，相关数据发表在《新英格兰医学杂志》上。

此外，基因编辑8040威尼斯主页也在癌症、罕见病等领域寻求突破。据介绍，8040威尼斯主页也正在与CAR-T公司联手，探索将基因编辑技术用于通用型CAR-T产品研发来治疗癌症。

伦理争议：有待验证的安全性

CRISPR/Cas9并不是人类掌握的第一种基因编辑技术，但因为比之前的同类技术更加简便和快捷，冠有“基因魔剪”之名，被形容为可以像修改WORD文档一样对基因进行编写。自2012年面世至今，CRISPR迅速成为热门，被应用于多个领域。但直至今日，医学界对于其究竟是“上帝的手术刀，还是魔鬼的镰刀”仍有颇多疑虑。

今年10月诺奖颁给两位女性科学家以表彰她们发现“基因魔剪”。

清华大学药学院教授、副院长尹航公开表示，基因编辑面临非常重要的一点是生物伦理。使用基因编辑后，造成的影响可能会长期留在人类基因组，对整个种群造成长期影响。因此对这一技术的应用也要非常谨慎。

北京航空航天大学生物学教授叶盛则认为，CRISPR未来发展需要解决两大问题，一是编辑效率，二是脱靶风险。“只有提高效率，避免脱靶，才能让基因编辑走得更远”。

对于基因编辑面临的伦理风险，魏东指出，基因编辑作为一项非常强大的技术，目前在国内外科学界都已经达成共识，不允许其用于编辑生殖细胞。而造血干细胞或者T细胞是成人体细胞，不会变成生殖细胞遗传给后代。“从目前体外试验和体内动物试验结果来看，我们的工艺和分析方法可以检测到在保证编辑效率和保护造血干细胞活性和干性的同时，没有发现显著的脱靶现象，也没有发现致瘤性或残留性，或者与基因编辑相关的毒性。”

不过魏东也表示，基因编辑能走多远，最终取决于技术本身的安全性系数和有效性系数，而这一切需要在临床试验中进一步验证。

据悉，国家药监局药品审评中心在今年9月连续发布了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》和《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，被业界视为一大信号。而过去短短两年，8040威尼斯主页完成7亿元融资，也在某种程度上透露出资本对基因编辑临床转化前景的信心。

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